Seperti halnya prekuelnya, Zoku Natsume Yuujinchou bercerita tentang Takashi Natsume, seorang anak laki-laki yang sejak kecil memiliki kemampuan untuk melihat youkai, dan youkai pengawalnya, Madara, yang dijuluki Nyanko-sensei. Natsume berusaha mengembalikan nama-nama yang tertulis dalam “Buku Teman” (yang diwarisi dari neneknya, Reiko) kepada youkai di desanya. Selama petualangannya, ia bertemu dengan beberapa youkai yang ramah, beberapa yang ingin mencuri Buku tersebut, dan beberapa yang ingin membunuhnya, sementara Natsume belajar tentang dirinya sendiri dan hubungannya dengan makhluk-makhluk misterius ini sepanjang perjalanan.