Vash the Stampede adalah pria dengan hadiah sebesar $$60.000.000.000 di kepalanya. Alasannya: dia adalah penjahat kejam yang menghancurkan semua yang menentangnya dan meratakan kota-kota utuh hanya untuk kesenangan, sehingga dia dijuluki “The Humanoid Typhoon.” Dia meninggalkan jejak kematian dan kehancuran di mana pun dia pergi, dan siapa pun bisa dianggap mati jika hanya sekadar menatap matanya—begitu kata rumor. Pada kenyataannya, Vash adalah orang yang sangat lembut yang mengaku belum pernah mengambil nyawa dan menghindari kekerasan dengan segala cara.

Dengan obsesi gilanya terhadap donat dan sikap konyolnya, Vash menjelajahi padang gurun planet Gunsmoke, sementara dua agen asuransi, Meryl Stryfe dan Milly Thompson, mengikuti jejaknya untuk meminimalkan dampaknya pada masyarakat. Namun, petualangan mereka segera berubah menjadi situasi hidup atau mati ketika sekelompok pembunuh legendaris dipanggil untuk membawa penderitaan kepada trio tersebut. Masa lalu yang menyakitkan Vash akan terungkap, dan moralitas serta prinsipnya akan diuji hingga batasnya.