Simon dan Kamina lahir dan dibesarkan di sebuah desa bawah tanah yang dalam, tersembunyi dari permukaan yang legendaris. Kamina adalah sosok yang bebas dan liar, bertekad untuk membuat namanya dikenal, sementara Simon adalah seorang anak laki-laki pemalu yang tidak memiliki ambisi yang jelas. Suatu hari, saat menggali tanah, Simon menemukan objek misterius yang ternyata merupakan kunci pengaktifan artefak perang kuno, yang mereka namai Lagann. Dengan senjata barunya, Simon dan Kamina berhasil menangkis serangan mendadak dari permukaan dengan bantuan Yoko Littner, seorang gadis berambut merah berapi-api yang membawa senjata besar dan berkelana di dunia di atas.

Setelah pertempuran, langit kini terlihat jelas, mendorong Simon dan Kamina untuk berangkat dalam perjalanan bersama Yoko untuk menjelajahi padang gurun di permukaan. Segera, mereka bergabung dalam pertempuran melawan “Beastmen,” makhluk humanoid yang menakuti sisa-sisa umat manusia dalam robot-robot bertenaga bernama “Gunmen.” Meskipun menghadapi beberapa tantangan dan kegagalan, trio ini berjuang dengan berani melawan musuh-musuh baru ini bersama para penyintas lainnya untuk merebut kembali permukaan, sambil perlahan-lahan mengungkap misteri seukuran galaksi.