Setelah kekalahan Myouri Unzen di tangan Medaka Kurokami dan Dewan Muridnya, kedamaian telah kembali ke Akademi Hakoniwa-setidaknya, untuk sementara waktu. Tidak lama kemudian, Medaka, Zenkichi Hitoyoshi, Kouki Akune, dan Mogana Kikaijima mendapati diri mereka terlibat dalam skema jahat lainnya, yang dikenal dengan nama “Flask Plan”, yang dipimpin oleh kepala sekolah itu sendiri.

Namun, masalah pertama yang harus dihadapi oleh dewan sekolah adalah menghadapi sekelompok siswa manusia super yang menamakan diri mereka “Thirteen Party”, yang dipimpin oleh Oudo Miyakonojou yang egois dan kuat. Dengan adanya Flask Plan yang misterius, tirani Oudo, dan kemunculan kembali musuh lama, keadaan Akademi Hakoniwa jauh dari kata tenang, dan Medaka serta teman-temannya harus bekerja keras karena keadaan menjadi semakin tidak normal.