Suatu hari, kelas 3-E Sekolah Sihir Kunugigaoka menerima misi khusus: membunuh wali kelas mereka, Raja Iblis Koro-sensei. Untuk meningkatkan peluang mereka untuk berhasil, kelas ini mencari tiga pendekar terkuat – Karma Akabane, Itona Horibe, dan Ritsu – yang kemudian bergabung dengan mereka. Bahkan dengan bantuan mereka, menyelesaikan misi menjadi tugas yang tidak dapat diatasi karena mereka bukan satu-satunya yang mengincar nyawa Raja Iblis.

Koro-sensei Quest! menceritakan petualangan komedi Nagisa Shiota dan kelas 3-E sebagai murid-murid sihir chibi. Dilatih oleh target mereka sendiri, para siswa menghadapi situasi yang menantang, namun lucu dalam misi berbahaya untuk mengalahkan Raja Iblis.