Setelah pembunuhan ayahnya, Ryuuko Matoi mengembara ke berbagai tempat untuk mencari pembunuhnya. Mengikuti satu-satunya petunjuk yang ia miliki-separuh dari penemuannya, Scissor Blade-ia tiba di Akademi Honnouji yang bergengsi, sebuah sekolah menengah yang tidak seperti yang lain. Akademi ini dipimpin oleh ketua OSIS Satsuki Kiryuuin yang berwibawa dan berhati dingin bersama dengan para bawahannya yang kuat, Elite Four. Dalam hirarki sekolah yang sangat kompetitif, Satsuki menganugerahkan kepada mereka yang berada di posisi teratas pakaian khusus yang disebut “Seragam Goku”, yang memberikan pemakainya kemampuan super yang unik.

Setelah dipukuli habis-habisan dalam sebuah pertarungan melawan salah satu murid berseragam, Ryuuko kembali ke rumahnya yang sudah hancur dan menemukan Senketsu, “Kamui” yang langka dan hidup, atau Pakaian Dewa. Setelah bersentuhan dengan darah Ryuuko, Senketsu terbangun, menempel pada Ryuuko dan memberinya kekuatan yang luar biasa. Sekarang, dengan berbekal Senketsu dan Scissor Blade, Ryuuko bertempur melawan Elite Four, berharap untuk mencapai Satsuki dan mengungkap pelaku di balik pembunuhan ayahnya untuk selamanya.