Narumi Katou adalah seorang pria paruh baya yang menderita Sindrom ZONAPHA yang aneh: penyakit langka dan tidak dapat dijelaskan yang menyebabkan korbannya mengalami kejang-kejang parah secara acak, dan satu-satunya obat yang dapat menyembuhkannya adalah melihat seseorang tertawa. Suatu hari, saat Narumi bekerja paruh waktu, seorang anak laki-laki dengan koper raksasa yang melarikan diri dari tiga orang dewasa menabraknya. Anak laki-laki itu memperkenalkan dirinya sebagai Masaru Saiga, pemilik baru perusahaan Saiga yang terkenal setelah kematian ayahnya. Namun, anggota keluarganya yang lain berusaha membunuhnya dan mengambil alih kekayaannya.

Bertekad untuk menyelamatkan anak itu, Narumi membantu Masaru melarikan diri dan akhirnya bertarung melawan para pengejarnya, hanya untuk menemukan bahwa mereka adalah boneka humanoid yang hidup dengan kekuatan super. Ketika Narumi hampir kalah, seorang gadis berambut putih tiba-tiba bergabung dalam pertarungan dan dengan cepat memanggil boneka lain dari koper anak laki-laki itu, dan mengaku sebagai Shirogane, wali Masaru.

Karakuri Circus mengikuti tiga orang dari latar belakang berbeda yang nasibnya saling terkait dan berbeda saat mereka mengungkap misteri kisah cinta dan pengkhianatan kuno, serta pertarungan panjang dan kuno antara manusia dan boneka.