Pada tahun 2021, virus parasit yang dikenal sebagai “Gastrea” menginfeksi manusia dan mengubah mereka menjadi monster. Apa yang tersisa dari umat manusia sekarang tinggal di dalam dinding Monolith, dinding yang terbuat dari Varanium, satu-satunya bahan yang dapat melukai Gastrea.

Untuk melawan ancaman yang ditimbulkan oleh Gastrea, “Cursed Children” -anak-anak perempuan yang tubuhnya mengandung sejumlah kecil virus yang memberi mereka kemampuan super- yang secara resmi disebut Inisiator oleh Keamanan Sipil Tendo, diberi rekan yang disebut Promotor, orang-orang yang bekerja untuk membimbing dan melindungi para Inisiator muda. Tim yang terdiri dari dua orang ini dikirim dalam misi untuk melawan monster yang diciptakan oleh virus Gastrea dan mencegahnya.

Black Bullet berkisah tentang tim Enju Aihara, seorang Inisiator, dan Satomi Rentaro, seorang Promotor, yang menjalankan misi untuk melawan ancaman Gastrea yang terus meningkat di kampung halaman mereka di Tokyo.