Bumi yang dulunya berbukit-bukit hijau dan lautan biru yang kaya telah berubah menjadi gurun pasir yang sunyi akibat serangan bom planet yang tiada henti dari Kekaisaran Gamilas yang ekspansionis. Pada tahun 2199, umat manusia telah mundur ke kedalaman kota bawah tanah untuk menghindari radiasi.

Namun, semua harapan tidak hilang, karena planet Iscandar yang jauh menawarkan penyelamatan terakhir bagi Bumi: Sistem Cosmo Reverse, yang mampu memulihkan permukaan Bumi yang terkena radiasi. Dalam upaya putus asa untuk mendapatkan teknologi ini dari Iscandar, Pasukan Pertahanan Bumi mencurahkan sumber dayanya yang tersisa ke dalam Yamato-kapal perang yang inovatif dan canggih yang dilengkapi dengan Mesin Gerak Gelombang berenergi tak terbatas.

Dari talenta muda seperti Perwira Taktis Susumu Kodai hingga veteran ulung seperti Kapten Juuzou Okita, kru Yamato terdiri dari banyak orang, dengan pengalaman yang berbeda-beda di medan perang. Namun, terlepas dari perbedaan mereka, ada satu tujuan yang menyatukan mereka semua: menyelesaikan perjalanan 168.000 tahun cahaya yang berbahaya ke Iscandar dan menyelamatkan umat manusia dari malapetaka yang akan segera terjadi.