Kota Kematian adalah tempat berdirinya Akademi Senjata Kematian Meister (Shibusen), sebuah akademi teknis yang dipimpin oleh Shinigami—Tuan Kematian sendiri. Misi akademi ini: melatih Senjata Kematian untuk digunakan oleh Shinigami dalam melawan kejahatan-kejahatan di dunia fantasi mereka. Namun, Death Scythes ini tidak dibuat dari senjata fisik; melainkan lahir dari hibrida manusia yang memiliki kemampuan untuk mengubah tubuh mereka menjadi Demon Weapons, dan hanya setelah mereka mengonsumsi jiwa 99 makhluk jahat dan satu jiwa penyihir.

Soul Eater Evans, sebuah Demon Scythe yang tampaknya hanya peduli pada hal-hal yang keren, bercita-cita menjadi Death Scythe dengan bantuan penggunanya yang kaku, atau meister, Maka Albarn. Duo yang kontras ini bekerja dan belajar bersama Black☆Star yang pemarah dan senjatanya yang peduli, Tsubaki, serta anak kandung Shinigami, Death the Kid, seorang pengendali ganda pistol kembar Patty dan Liz yang obsesif-kompulsif.

Saat mereka menjalankan misi untuk mengumpulkan jiwa dan melindungi kota dari ancaman dunia, para siswa Shibusen bekerja sama di bawah terik matahari untuk menjadi lebih kuat dalam pikiran, tubuh, dan jiwa.