Dianggap sebagai pecundang tanpa harapan oleh orang-orang di sekitarnya, Arata Kaizaki, 27 tahun, berpindah-pindah dari satu pekerjaan ke pekerjaan lain setelah keluar dari perusahaan pertamanya. Kehidupannya yang biasa-biasa saja berubah drastis saat ia bertemu dengan Ryou Yoake, seorang anggota ReLife Research Institute, yang menawarkan Arata kesempatan untuk mengubah hidupnya menjadi lebih baik dengan bantuan sebuah pil misterius. Tanpa pikir panjang, Arata terbangun keesokan harinya dan mendapati penampilannya kembali seperti anak berusia 17 tahun.

Arata segera mengetahui bahwa dia sekarang menjadi subjek eksperimen unik dan harus bersekolah di sekolah menengah atas sebagai siswa pindahan selama satu tahun. Meskipun awalnya dia yakin ini akan mudah karena pengalaman hidupnya yang unggul, Arata terbukti salah besar pada hari pertamanya: dia gagal dalam semua tes, benar-benar tidak bugar, dan tidak dapat mengikuti kebijakan sekolah baru yang muncul dalam 10 tahun terakhir. Selain itu, Ryou ditugaskan untuk mengamatinya, membuat Arata jengkel tanpa henti. ReLIFE mengikuti perjuangan Arata untuk menyesuaikan diri dengan gaya hidup barunya yang sibuk dan menghindari mengulangi kesalahannya di masa lalu, sambil perlahan-lahan menemukan lebih banyak hal tentang teman-teman sekelasnya.