Ketika para peneliti menemukan dan mengeksploitasi fosil Pokémon Mitos Mew, mereka melepaskan ciptaan yang bertentangan dengan hukum alam: Mewtwo, Pokémon Legendaris yang dimaksudkan untuk digunakan sebagai alat penghancur. Namun, ketika Mewtwo menyadari asal-usulnya yang meragukan, ia mulai membenci para penciptanya dan berusaha membalas dendam-dan Satoshi, Pikachu, dan teman-temannya berada di tengah-tengah amukannya! Dengan masa depan dunia Pokémon yang dipertaruhkan, akankah para pahlawan kita dapat mengatasi tantangan Mewtwo… dan akankah Mewtwo dapat menemukan makna baru bagi kehidupannya?