Natsume Yuujinchou San mengikuti Takashi Natsume, seorang anak laki-laki yang mampu melihat youkai. Natsume dan pengawalnya, Madara, yang dijuluki Nyanko-sensei, melanjutkan pencarian mereka untuk membebaskan para youkai dari kontrak mereka di “Book of Friends.”

Natsume menerima kemampuannya untuk melihat youkai dan berhenti menganggapnya sebagai kutukan. Ketika dia menghabiskan lebih banyak waktu dengan teman-teman manusia dan youkai-nya, dia menyadari betapa dia menghargai mereka berdua dan memutuskan bahwa dia tidak perlu memilih antara dunia roh dan manusia untuk menjadi bahagia.