Setelah dikirim untuk menyelidiki hilangnya empat ninja yang memiliki batas garis keturunan dari berbagai negara, Kakashi Hatake, Naruto Uzumaki, Sakura Haruno, dan Sai berhasil menemukan keberadaan mereka dan memberi tahu Hokage. Tanpa diduga, rencana Tsunade menjadi berantakan ketika Hiruko-dalang di balik insiden tersebut dan juga mantan ninja Konohagakure yang terobsesi dengan kekuasaan-muncul dan mengumumkan bahwa dia telah menyerap kemampuan unik dari para ninja yang hilang. Di ambang menjadi tak terkalahkan, dia mencari satu batas keturunan lagi sebelum memulai perang habis-habisan untuk mengambil alih dunia.

Ketika hubungan masa lalu Konohagakure dengan Hiruko menimbulkan kecurigaan di antara bangsa-bangsa tentang keterlibatannya dalam perselingkuhan, Tsunade menerima ultimatum untuk menyelesaikan krisis. Karena tidak memiliki pilihan lain, dia memutuskan untuk mengikuti petunjuk Kakashi setelah dia mengajukan rencana yang berani namun bermanfaat-sebuah proposal yang dapat membawanya pada kematian. Namun, Naruto menentang rencana tersebut! Terlepas dari keputusan Hokage, dia bertekad untuk menyelamatkan nyawa gurunya, meskipun itu berarti bertarung melawan teman dan musuh.