Karena pilihan gaya hidup yang buruk, tubuh manusia berada dalam kekacauan yang konstan. Dengan kuman, bakteri, dan zat asing yang berlimpah, pekerjaan berbagai sel menjadi semakin sulit dan berbahaya. Sebagai beberapa orang malang yang tumbuh dewasa di lingkungan yang kacau ini, Sekkekkyuu AA2153 dan Hakkekkyuu U-1196 berusaha keras untuk memenuhi tugas mereka-bahkan jika itu berarti melihat banyak rekan sesama sel kehilangan nyawa saat bertugas.

Berlatar belakang lingkungan yang sangat berbeda dengan cerita induknya, Hataraku Saibou Black menggambarkan perjuangan para sel saat mereka berusaha menjaga kesehatan tubuh. Namun, kondisi manusia terus memburuk, dan apakah upaya ini akan menghasilkan sesuatu yang konkret atau tidak, tergantung pada sel!