Dekade 1920-an merupakan masa perubahan besar dan gejolak, dengan munculnya iblis-iblis mengerikan di seluruh Amerika. Untuk melawan ancaman ini, organisasi suci yang dikenal sebagai Ordo Magdalene didirikan. Cabang New York organisasi ini menjadi tempat tinggal Sister Rosette Christopher yang muda dan ceroboh, beserta pasangannya, Chrno. Tim terkenal ini ahli dalam memberantas ancaman iblis, meskipun seringkali menyebabkan kerusakan besar pada misi mereka.

Namun, baik Rosette maupun Chrno didorong oleh masa lalu kelam mereka. Melalui pembasmian iblis, Rosette berharap menemukan saudara laki-lakinya yang hilang, Joshua, yang dibawa oleh pendosa dan iblis bernama Aion, dengan siapa Chrno juga memiliki sejarah berdarah. Keduanya harus melawan ancaman iblis yang semakin berbahaya dan menemukan sumbernya, sambil terus mencari kebenaran di balik hilangnya Joshua.